Το έτος 1513 διαδέχθηκε τον Ιούλιο άλλος ένας προστάτης των καλών τεχνών, ο Λέων Ι' (1475-1521), ο οποίος ήταν γιος του Φλωρεντινού Λορέντσο του Μεγαλοπρεπούς. Η χλιδή, μέσα στην οποία ζούσε ο Λέων, απαιτούσε τόσο υψηλά έξοδα, ώστε τα παπικά κράτη έφτασαν στο χείλος της χρεωκοπίας. Στα χρόνια του Λέοντα άρχισε η προτεσταντική μεταρρύθμιση, της οποίας ο καλοπερασάκιας πάπας δεν αντελήφθη και αρκέστηκε να αφορίσει τον Λούθηρο. Ο πάπας θεωρούσε ότι επρόκειτο για μια από τις συνήθεις διενέξεις των μοναχών και δεν έδωσε σημασία, ούτε θεωρούσε ότι η χλιδή της παπικής αυλής μπορούσε να αποτελέσει αντικείμενο κριτικής από μέλη της εκκλησίας, τα οποία έπαιρναν σοβαρά όσα έλεγαν στο λαό. Όμως η εφεύρεση της τυπογραφίας, η οποία είχε ήδη διαδοθεί στα γερμανικά κράτη, προκάλεσε απρόβλεπτες εξελίξεις, οι οποίες επιδρούν μέχρι σήμερα.
Το έτος 1521 διαδέχθηκε τον Λέοντα ο Κλήμης Ζ' (1478-1534), επίσης γιος αλλά νόθος ενός Μέδικου. Ο Κλήμης συνέχισε τη ζωή του προκατόχου και ξαδέλφου του Λέοντα, ζώντας σε χλιδή και στηρίζοντας τις καλές τέχνες. Αυτός ο Κλήμης έκανε και μερικές ατυχείς πολιτικές κινήσεις, παρεμβαίνοντας στις διαμάχες μεταξύ Γάλλων ηγεμόνων, με αποτέλεσμα το 1527 να βαδίσει ο Κάρολος Δούκας των Βουρβόνων εναντίον της Ρώμης.
Αν και καταλήφθηκε εύκολα η Ρώμη, ο Κάρολος σκοτώθηκε και οι στρατιώτες του επιδόθηκαν χωρίς καθοδήγηση στο πλιάτσικο της πόλης. Λέγεται ότι οι χριστιανοί στρατιώτες συμπεριφέρθηκαν με μεγαλύτερη αγριότητα απ' ότι οι Γότθοι και οι Βάνδαλοι πριν από 11 αιώνες. Με τη λεηλασία της Ρώμης από τους Γάλλους κλείνει η Αναγέννηση στην Ιταλία. Έκτοτε η Ιταλία βρίσκεται υπό ξένη κατοχή, την οποία έπρεπε να ανεχθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Η παρακμή της Ιταλίας δεν είναι άσχετη με την οριστική εξαφάνιση του βυζαντινού κράτους: οι εμπορικοί δρόμοι προς Ανατολάς ελέγχονταν πλέον από τους Οθωμανούς, ενώ οι Πορτογάλοι και Ισπανοί είχαν ανακαλύψει νέες θαλάσσιες διαδρομές προς τα ανατολικά κράτη και προς την Αμερική. Η Μεσόγειος έπαψε να έχει τη σπουδαιότητα που είχε επί 2,5 χιλιάδες χρόνια, από την εποχή των Φοινίκων.
Ο Κλήμης πέθανε το 1534 και διάδοχός του αναδείχθηκε ο Παύλος Γ' (1468-1549), ένας ακόμα φιλότεχνος και καλοπερασάκιας πάπας, τελείως αδιάφορος για το μηχανισμό του οποίου προΐστατο. Εκείνη την εποχή η προτεσταντική μεταρρύθμιση υπήρχε ήδη επί 25 χρόνια, οπότε ο Παύλος αναγκάστηκε κάτω από πολλαπλές πιέσεις να συγκαλέσει μια εκκλησιαστική σύνοδο, η οποία αποδείχθηκε πολύ σημαντικότερη από το ανάστημα των εκκλησιαστικών ηγεμόνων: η Σύνοδος του Τρέντο (Τριδέντο) που άρχισε την τελευταία ημέρα του έτους 1545. Η σύνοδος αυτή διήρκεσε πολλά χρόνια.
Αιχμή της αντιμεταρρύθμισης δεν έγινε ο πάπας, αλλά ένας φανατικός Ισπανός κληρικός, ο Ιγνάτιος Λογιόλα (1491-1556), ο οποίος ίδρυσε το έτος 1540 το "Τάγμα του Χριστού" ή τους "Ιησουΐτες", όπως καθιερώθηκε να λέγονται. Αυτό το τάγμα επιδόθηκε στην εκπαιδευτική οργάνωση με στόχο την ανάσχεση του προτεσταντισμού.
Το 1555 ανήλθε στον παπικό θρόνο ο Παύλος Δ', ο οποίος διέλυσε τη σύνοδο του Τρέντο μετά από σχεδόν 10 χρόνια, για να μην έχει ελεγκτές στο κεφάλι και στο ταμείο του. Επειδή ήταν δε αυταρχικός, δυνάμωσε τις εξουσίες της "Ιεράς Εξέτασης", δημιούργησε τον κατάλογο απαγορευμένων βιβλίων Index και έφτιαξε γκέτο για τους Εβραίους της Ρώμης.
Η σύνοδος του Τρέντο συνήλθε εκ νέου το έτος 1559 υπό τον πάπα Πίο Δ' (1499-1565) και έκλεισε τις εργασίες της το 1563. Η Σύνοδος επανακαθόρισε τις θέσεις της καθολικής εκκλησίας, εξάλειψε πολλά από τα αίτια που προκάλεσαν την προτεσταντική απόσχιση και προώθησε τη δράση των Ιησουιτών. Έτσι ανέκτησε μεν ο καθολικός μηχανισμός το χαμένο έδαφος, αλλά ποτέ δεν κατάφερε πλέον να γεφυρώσει το χάσμα με τους προτεστάντες.
Ο Πίος Ε' (1504-1572), διάδοχος του προηγούμενο Πίου, ήταν ένας ασκητικός κληρικός, με τον οποίο τερματίστηκε ο αναγεννησιακός παπισμός που ζούσε στη χλιδή και ασχολείτο με την τέχνη, μακριά από κάθε θεολογικό μπελά. Με τη βοήθεια της "Ιεράς Εξέτασης" ξερίζωσε ο Πίος κάθε υπόλειμμα του προτεσταντισμού στην Ιταλία και ταυτόχρονα προσπάθησε να επεκτείνει τη δράση των εκκλησιαστικών δικαστηρίων σε όλη την Ευρώπη. Με τη φόρα που είχε πάρει, αφόρισε και τη βασίλισσα της Αγγλίας Ελισάβετ Α'. Υποστήριξε δε ακόμα την εκστρατεία εναντίων της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, η οποία έληξε με τη νίκη των δυτικών στόλων στη ναυμαχία της Ναυπάκτου (Lepanto).
Ο Γρηγόριος ΙΓ' που έγινε πάπας το 1572 διακρίθηκε για δύο γεγονότα: α) Πανηγύρισε για τη "χριστιανική νίκη" όπως αποκαλούσε τη λεγόμενη Νύχτα του Αγ. Βαρθολομαίου, όπου σφαγιάστηκαν συστηματικά οι Ουγενότοι (προτεστάντες) στη Γαλλία και β) Μεταρρύθμισε το ημερολόγιο, το οποίο σταδιακά ακολούθησαν όλοι οι λαοί μέχρι των ημερών μας, με εξαίρεση τους απανταχού οπισθοδρομικούς παλαιοημερολογίτες!
Εκείνη την εποχή εξαπλώνεται ο χριστιανισμός (καθολικισμός) αφενός στην Αμερική, με τα όπλα των ισπανικών και πορτογαλικών στρατευμάτων και αφετέρου στην Άπω Ανατολή, όπου όμως δεν υπήρχε συνοδευτικός στρατός (η απαραίτητη "θεία χάρη"), ο οποίος θα μπορούσε να επιβάλλει την ορθή πίστη. Γι' αυτό η εξάπλωση του χριστιανισμού εκεί ματαιώθηκε.
